遥远星系是否有生命存在?热核聚变是否会被控制?……“工欲善其事,必先利其器”,从探索亿万光年之外的宇宙星辰到组成世界的基本粒子,科学发现与技术创新越来越离不开功能强大的科研仪器。
在探寻生命最本质奥秘的路上,冷冻电镜这一最前沿的技术逐渐走进大众视野。在青山湖科技城,就有这么一家专注于冷冻电镜的高科技公司,镌刻着清华大学基因,成长于“绿色硅谷”,着眼于生命科学的未来。
它就是水木未来(杭州)科技有限公司,从入驻到成为全球规模最大的基于AI的新一代全冷冻电镜商业化平台,仅仅用了3年时间。相较于同领域的欧美老牌企业,水木未来是年轻的,却跑出了加速度。一“镜”改变
盲筛模式
随着医疗科技深入到分子和原子尺度,靶向药、基因药正在成为人类攻克癌症的利器。
要研制新药,“看清”蛋白质结构至关重要。但是,许多重要的蛋白质,比人的头发还要细1万倍,而且很活跃,用光学显微镜或常温电子显微镜,无法观测其精细结构。
“这导致传统筛药的方式,基本靠科学家海量盲筛来匹配。”水木未来联合创始人、CEO郭春龙用锁和钥匙的关系来打了个比方,就像打开一把锁的疑似钥匙有万亿把,每一把都试一遍,而且结合的精准度和契合度也不一定好,即使找到了药,后期仍需要“打磨”,做大量优化工作。
有了冷冻电镜技术,这种状况得以改观。通过在-190℃的低温环境条件下分析样品,能够非常清晰地看到靶点的分子结构,以及小分子和靶点复合物的结合细节,“不仅提高了‘找钥匙’的效率,甚至可以去定制一把能‘开门’的‘钥匙’。”郭春龙说。
“看清”的同时,如何实现更快更精准的结构解析?水木未来通过AI人工智能加持,对冷冻电镜结构解析的工作流加以改进,让速度和分辨率大幅提高。
“冷冻电镜不久前解析一个高分辨的结构,要花几个月,现在在水木只要不到一周甚至更短时间。”郭春龙说,水木未来的第一位全职科学家刘传博士,在水木3个月解析出的项目,比他此前6年加起来还要多。
与X射线晶体学方法相比,冷冻电镜技术所需的样品量很少,更无需生成晶体,这对于一些难结晶的蛋白质的研究带来了新希望。因此,这项技术被认为是目前生物医药领域最先进、最具潜力、临床前药物开发应用前景最广阔的技术,有望彻底改变新药研发的盲筛模式。一路跨越
“产学研用”
从北京到杭州,一路走来,郭春龙百感交集,又信心满怀。
水木未来于2017年创立于清华大学,拥有资深专家团队和先进技术,2019年底,水木采购了首台300kv高端冷冻电镜提供商业化结构服务。谁知,刚出场就遭遇疫情,在这样一个紧张的关口,年轻的水木团队敏锐地意识到,冷冻电镜作为微观世界结构解析的利器,刚好能够应用于对病毒的结构解析。
利用这台设备,科研人员解析了大量的新冠病毒抗体复合物结构,并将分辨率提高到2.8埃(1埃=0.1纳米),远远领先于跨国药企同行,为病毒抗体和疫苗的制作提供了极大的帮助。
在实战中发挥了巨大作用,让水木未来所有人都坚定了信心。经过几年的积累和考验,公司步入发展快车道,与诸多国内头部药企建立了深度合作关系。根据当初公司“三步走”的战略规划,第一步从0到1的突破,让首台电镜高效率运转起来,产出和分辨率达到全球最先进的水平,目前已经实现。第二步是从1扩大10再到100,将技术优势升级成规模优势。
为了达成这一阶段目标,郭春龙将目光望向了经济活跃的长三角。青山湖科技城便利的交通、充裕的场地空间、良好的科研环境和政策支持,以及“保姆式”的贴心服务,都切中了水木未来的拓展需求。2021年底,水木未来与青山湖科技城管委会签订落地协议,成立全资子公司水木未来(杭州)科技,建设“水木未来全球冷冻电镜与人工智能药物创新中心”。
按照水木未来另一位联合创始人、科学顾问委员会主席,清华大学王宏伟教授的定义,2024年是水木未来2.0时代的开始。
这一年,水木未来自主研发的国产化300kv高端冷冻电镜图腾300s正式进入市场,经过众多院士专家测试比较,性能、分辨率方面均达到市场主流产品顶级水平。同时结合自身服务平台优势,为科研院所客户提供从平台设计实施,到软硬件落地调试安装,到整个生命周期运营服务的一站式全程无忧解决方案。
预计到2028年,水木未来结构产出能够达到全球一半以上,实现大规模、高通量、高效率的结构解析平台,建立全球最大规模生物结构数据库,进一步推动AI在生命科学领域和药物研发领域应用。在规模化的同时,实现上游设备自主可控的研发生产。一“键”集成
又快又好
前段时间,清华大学膜生物学国家重点实验室膜结构及人工智能生物学分室落户青山湖科技城,其中重要的一个因素,就是“看中了”冷冻电镜平台的强大优势。
作为产业服务方,塑造平台优势,是水木未来的使命:让高高在上的顶级科研设备,能够走向企业一线,让药物研发变得更快、更好、更便宜。
如何实现?“搭建一个集中的平台,汇聚专家学者,训练最专业的设备调试人员、最熟练的实验操作者和结构解析计算人员,通过AI和软件优化流程,通过设备国产化大幅降低硬件平台成本,就能达到每个项目成本最低、速度最快的效果。”郭春龙形象地举了个例子,好比照相机,以前照一张相片,需要专业摄影师来手动设置光圈和快门速度,手动卷动胶片,价格也很贵,现在的相机集成到了手机里,一键式操作,甚至还能AI美图。
“水木未来做的整合,就类似这个过程——把复杂的流程简化,为科研院所、药企提升效率、降低成本。”郭春龙介绍,同时团队还自主研发了SMART软件平台,大大提升了冷冻电镜的产能效率,也消除了依靠海外软件带来的数据安全隐患。
如今,9台冷冻电镜全天候工作,水木未来也正式成为全球最大、技术领先的商业化冷冻电镜结构解析平台。这也印证着,从拓展冷冻电镜平台产能,形成规模化优势,到新一代AI驱动的软件平台,再到进军更上游的核心技术与科研装备研发生产,水木未来一直朝着认定的目标稳步前进。
“市场主流产品的国产化不是水木的目标,我们正在研发全新一代高端冷冻和透射电镜,不久有望推向市场,为中国和全球的科学家突破微观世界认知边界。期待携手众多‘大健康’和材料、半导体领域上下游企业,为长三角和中国产业集群发展增添动能。”郭春龙表示。